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引子

咫尺，已有多个限制的临床至极被用于寻求监管部门的批准，包括总糊口期（OS）、无施展糊口期（PFS）和客不雅反映率（ORR）。与五年糊口期、一年糊口期、悉数缓解期（CR）温文解握续时期（DoR）一说念，这些王人属于传统上用于肿瘤临床考查的至极，况且被以为具有详情的价值。

基于OS获益批准的居品包括用于结直肠癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab。基于PFS获益批准的救济方法包括救济改革性的ramucirumab和救济胃肠说念间质瘤的ripretinib；基于ORR批准的包括sacituzumab救济改革性三阴性乳腺癌和selpercatinib救济非小细胞肺癌。

频年来，跟着科学本事的跨越，新药物在减轻肿瘤大小和减速肿瘤孕育方面取得了显赫跨越，这使得它们倾向使用更多演化的替代至极，以撑握传统的和加快的肿瘤药物批准。对2016年至2020年间结直肠癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和前方腺癌临床考查的传统至极和替代至极的分析标明，最常见的替代主要至极是病理悉数冒昧（pCR）、复发率（RR）、无病糊口期（DFS），的无事件糊口期（EFS）和疾病规章率（DCR），多发性骨髓瘤的微细残留病灶（MRD）。两个最庸俗使用的替代至极，DCR和RR，多用于改革性疾病的一二线救济，而pCR和DFS是佐剂/新佐剂筹划中最常用的主要至极。

尽管不休发展的临床至极已被用于监管部门的批准，但支付方之间仍然存在互相矛盾的宗旨。Apalutamide获取了基于替代至极的批准，但HTA的评估标明，支付方对此类替代至极的继承进度有限。而pembrolizumab把pCR数据当作主要至极，而OS和EFS数据不熟习（临床考查中未达到灵验期）时，FDA肿瘤药物参议委员会（ODAC）一致决定推迟FDA对这些适合症中pembrolizumab的批准。

当强有劲的筹划数据标明这些变化不错预计临床效用时，替代至极可能是最有用的。它使悉数利益关系者大要灵验地评估药物的益处，同期确保向需要药物的患者马上提供救济。这些至极应该握续监测，以了解它们在救济中是如何演变的，以及在合适的情况下斟酌新的演化替代至极以允许快速批准药物。

肿瘤学临床至极的界说

癌症照顾的首要施展源于防患、早期发现、药物救济和其他救济情势的施展。为了斟酌这些改善，肿瘤限制临床考查不错选拔一些不同的主要和/或次要至极来斟酌救济的益处。“金模范”传统上是中位总糊口期，越来越多的东说念主也继承其他传统使用的至极，包括PFS和ORR。

跟着个体寿命的蔓延和糊口期的蔓延，药物可能无法改善这些常用的至极。传统的至极时时需要大批的样本和漫长的评估时期，这可能会抹杀改进和甘休新疗法的可用性。因此，在咫尺传统至极有限的情况下，可能需要转向其他至极来斟酌收益。

传统FDA对肿瘤救济的批准需要致密规章的临床考查来说明注解其灵验性和安全性，而加快批准还需要基于替代至极的安全性和灵验性的大批左证。天然加快批准允许更多地使用不休演变的替代至极以更早地获取救济，但必须说明注解该居品优于现存的救济方法，况且提拔商必须完成上市后的考查，以证据故真理的临床益处。

替代至极的趋势

在监管机构批准的最常用至极中，那些包微辞口期的至极是说明注解临床益处的金模范。但是，糊口期分析需要大批的样本，况且可能需要数年的永恒随访来测量中位总糊口期，灵验的施展后救济也可能会浑浊或裁汰糊口期。这种局限性是在肿瘤限制临床上使用替代至极的主要动机。基于流行病学、救济学、病理生理学或其他科学左证，替代至极有望预计临床益处。此外，替代至极的使用已庸俗讹诈于临床考查。1992年至2019年间，好意思国FDA为132种基于替代至极的药物颁发了194种独到的肿瘤药物授权。

使用替代至极的近似趋势也出当今欧盟市集授权机构（MAAs）中。临床考查中最常阐明的（主要或次要）至极是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在悉数讹诈中，OS、PFS和ORR区分组成MAA的主要至极的34%、49%和22%和次要至极的60%、44%和66%。值得瞩办法是，OS累计当作悉数肿瘤适合症的主要至极显赫下落（平均下落近13%），同期OS当作次要至极的比率增多，这关于血液学适合症尤其显著。

上述数据标明，在好意思国和欧盟，替代至极正越来越多地被用于评估肿瘤救济。但是，这些替代至极并非莫得流毒，举例OS的次优正预计值，导致一些国度（如德国）的支付方握怀疑格调。

临床至极的优流毒

FPS时时被用作通例和加快/有条目批准的替代至极，仅需要有限的患者数目和较短的随访期。ORR也不错当作一个替代至极，与糊口期比拟，不错在更短的时期内测量临床益处。

握久的ORR成心于患者，因为它意味着对救济的永恒反映，但这也可能导致一些独到的监管问题，如：

1.前所未有的高ORR和反映握续时期如何适合面前的审批模式？

2.什么时候不需要对照组的就地考查，什么时候需要进一步跟进履行宇宙的左证？

此外，ORR/CR与FPS/OS之间的关联强度在不协筹划之间各别很大，因此很难详情一致的模式。使用替代至极要求支付方推断和臆想对患者的着实益处，这导致经济价值的省略情味，愈加复杂的是，替代至极不一定能为居品的详细效益风险预计提供与最终效用交流的效用。吉非替尼说明注解了这个问题，这项本事领先被许可用于非小细胞肺癌，但其后发当今总体糊口率方面莫得任何益处，许可证随后受到甘休。这么的例子使得德国的支付方对替代至极大要提供伏击论断的信机杼汰。

肿瘤学替代至极的评价

在进行中的临床考查中详情了25个正在演变的至极，当作II期和III期的主要至极。病理悉数缓解率、复发率、无病糊口期、无事件糊口期和疾病规章率是2016年至2020年临床考查中最常见的主要替代至极。微细残留病灶是多发性骨髓瘤最常见的演变主要至极。

此外，在51个肿瘤适合症的II期和III期考查中，33个替代至极被详情为次要至极。疾病规章率、反映时期、无病糊口期、复发率和病理悉数反映是2016年至2020年临床考查中最常见的次要至极。微细残留病灶亦然多发性骨髓瘤最常见的次要至极。

在2016年至2020年时间，有17个替代至极在稀薄5%的特定适合症的临床考查中被选为主要至极或次要至极。疾病规章率和复发率被区分用于25个和23个适合症的临床考查至极。

其中前9个替代至极，2016年至2020年临床考查中的年发生率如下图。比拟于2016年，最小残留病（555%）、无病糊口期（78%）、病理悉数冒昧率（53%）和疾病规章率（43%）在2020年临床考查中的年使用量增多最多。

病理悉数反映和无病糊口期是辅助/新辅助救济中最常用的替代至极，当作主要和次要至极。

在晚期癌症的临床考查中，疾病规章率、复发率和反映时期是最常用的主要和次要至极。

DFS被以为是辅助/新辅助救济中预后致密（总糊口期>18个月）以及糊口数据不熟习时的合适疗效替代至极。pCR是另一个演化中的至极，适用于术前辅助/新辅助救济或化疗，而关于具有改革指征和致密预后的救济，DCR可能是PFS和不熟习OS数据的合适撑握替代至极。

替代至极的改日讹诈

当可靠的考据筹划标明特定替代至极的变化不错预计糊口效用的变化时，这个替代至极是最有用的。跟着这些替代至极的不休发展，正确的筹划和讹诈关于改日药物的获批将利害常伏击的。

在肿瘤限制的临床考查中，这些不休发展的替代至极应该握续监测，进一步的考查和筹划需要领悟替代至极和永恒糊口期之间的明确关系，以便使各方王人能继承。业界、监管者和支付方王人需要络续念念考如安在正确的时期为正确的患者提供最好的办事，从头的角度看待这些替代至极不错让悉数利益关系者灵验地评估药物的益处，同期确保救济大要马上地提供给需要的患者。

参考文件：

Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA

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